附件：人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2025年第16號(hào)）.doc

人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于基于抗原抗體反應(yīng)原理，采用酶聯(lián)免疫法或化學(xué)發(fā)光法等檢測(cè)技術(shù)，對(duì)人血清或血漿樣本中的人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒（Human T‐lymphotropic virus，HTLV）1型和2型抗體進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑。結(jié)合臨床和其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，用于人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒感染的輔助診斷。人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒的生物學(xué)特征，相關(guān)疾病以及相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查方法等背景信息見(jiàn)附件。

對(duì)基于其他方法學(xué)或樣本類(lèi)型的試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述內(nèi)容不夠全面，申請(qǐng)人可以參照本指導(dǎo)原則，根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)適用部分進(jìn)行評(píng)價(jià)或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)資料進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

本指導(dǎo)原則適用于人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申請(qǐng)和變更申請(qǐng)的情形。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料中的部分內(nèi)容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》等相關(guān)法規(guī)要求。

本指導(dǎo)原則不適用于國(guó)家法定血源篩查用人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如產(chǎn)品名稱(chēng)可命名為人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑（酶聯(lián)免疫法）。根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史等內(nèi)容。產(chǎn)品描述中應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理。同類(lèi)產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、檢測(cè)原理、特異性抗原抗體等主要組成成分、樣本類(lèi)型等方面寫(xiě)明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)資料，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應(yīng)當(dāng)以附錄形式明確主要原材料及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應(yīng)不低于相應(yīng)的要求。

該項(xiàng)目已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品，技術(shù)要求中應(yīng)體現(xiàn)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的相關(guān)要求，并使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒抗體檢測(cè)試劑的產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)主要包括：物理性狀、陽(yáng)性參考品符合率、陰性參考品符合率、重復(fù)性、最低檢出限等。

2.分析性能研究

申請(qǐng)人應(yīng)提交在符合質(zhì)量管理體系的生產(chǎn)環(huán)境下生產(chǎn)的試劑進(jìn)行的所有性能評(píng)估資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。分析性能評(píng)估的試驗(yàn)方法可以參考國(guó)際或國(guó)內(nèi)有關(guān)體外診斷試劑性能評(píng)估的指導(dǎo)原則進(jìn)行，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究。

2.1樣本穩(wěn)定性

一般包括樣本各種實(shí)際運(yùn)輸及儲(chǔ)存（常溫、冷藏和冷凍）條件下的保存期限驗(yàn)證，以確認(rèn)樣本的保存條件及保存時(shí)間?？梢栽诤侠淼臏囟确秶鷥?nèi)，每間隔一定的時(shí)間段即對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性?？衫鋬霰４娴臉颖具€應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行合理驗(yàn)證。

2.2適用的樣本類(lèi)型

如果試劑適用于多種樣本類(lèi)型，應(yīng)分別進(jìn)行性能評(píng)估評(píng)價(jià)每種樣本類(lèi)型的適用性。如產(chǎn)品適用于血清和血漿，可采用同源比對(duì)驗(yàn)證樣本的可比性和各種抗凝劑的適用性。

2.3企業(yè)參考品檢驗(yàn)

根據(jù)主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設(shè)置情況，采用三批產(chǎn)品對(duì)企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.4精密度

應(yīng)對(duì)精密度指標(biāo)，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)等的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求。應(yīng)考慮運(yùn)行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)。

設(shè)定合理的精密度評(píng)價(jià)周期，至少采用3個(gè)水平的真實(shí)樣本進(jìn)行精密度評(píng)價(jià)。具體要求如下：

2.4.1陰性樣本：待測(cè)物濃度低于最低檢出限或?yàn)榱銤舛?，陰性符合率?yīng)為100%（n≥20）。

2.4.2弱陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈弱反應(yīng)性，陽(yáng)性檢出率應(yīng)大于95%（n≥20）。

2.4.3中/強(qiáng)陽(yáng)性樣本：待測(cè)物濃度呈中度到強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性檢出率為100%（n≥20）。

2.5檢出限

建議采用已明確HTLV抗體滴度的臨床陽(yáng)性樣本，采用陰性樣本進(jìn)行系列稀釋?zhuān)M(jìn)行最低檢出限的建立和驗(yàn)證。應(yīng)采用合理方法確認(rèn)抗體類(lèi)型和滴度，提供詳細(xì)的確認(rèn)方法及結(jié)果。

2.5.1最低檢出限的確定

建議選取至少3份不同來(lái)源的臨床樣本，系列稀釋獲得多個(gè)濃度梯度，每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)不少于3次，以100%可檢出的最低濃度水平作為預(yù)設(shè)檢出限。在此濃度附近制備若干濃度梯度樣品，每個(gè)濃度至少重復(fù)檢測(cè)20次，將具有95%及以上陽(yáng)性檢出率的最低濃度作為最低檢出限。

不同來(lái)源樣本建議選擇經(jīng)由免疫印跡法確認(rèn)且抗體反應(yīng)譜有差異的樣本。

2.5.2最低檢出限的驗(yàn)證

選擇與確定樣本不同的3份臨床樣本，采用陰性樣本稀釋到最低檢出限濃度水平，重復(fù)檢測(cè)多次進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)達(dá)到95%及以上陽(yáng)性檢出率。

2.5.3建議采用商業(yè)參考盤(pán)分析申報(bào)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果與經(jīng)確認(rèn)結(jié)果的符合情況，評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的檢出限。

建議在檢出限或商業(yè)參考盤(pán)檢測(cè)中同時(shí)包含HTLV-1和HTLV-2型抗體的研究。

2.6分析特異性

2.6.1交叉反應(yīng)

應(yīng)對(duì)HTLV的近緣微生物抗體，易引起相同或相似的臨床癥狀、及易合并感染的微生物抗體進(jìn)行交叉反應(yīng)驗(yàn)證。交叉反應(yīng)用臨床樣本中相關(guān)病原體抗體滴度水平應(yīng)較高，進(jìn)行交叉反應(yīng)的驗(yàn)證。應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證的樣本來(lái)源、陰陽(yáng)性和滴度確認(rèn)等信息。

抗體試劑建議進(jìn)行的交叉反應(yīng)病原體：人類(lèi)免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等。

2.6.2干擾試驗(yàn)

應(yīng)根據(jù)所采集樣本類(lèi)型，選擇適用的干擾物質(zhì)進(jìn)行研究。建議申請(qǐng)人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）下，采用待測(cè)抗體為弱陽(yáng)性和陰性水平的多例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，應(yīng)至少包括下列可能的干擾物質(zhì)。

內(nèi)源性干擾物質(zhì)：血紅蛋白、膽紅素、血脂、類(lèi)風(fēng)濕因子、其他自身免疫性抗體，異嗜性抗體（如HAMA）、總IgG、總IgM及來(lái)自妊娠期婦女的樣本。

2.7高劑量鉤狀效應(yīng)（HOOK）（如適用）

采用多份高滴度臨床樣本進(jìn)行梯度稀釋后由低濃度至高濃度分別檢測(cè)，每個(gè)梯度的稀釋液重復(fù)3～5次，對(duì)鉤狀效應(yīng)進(jìn)行合理的驗(yàn)證。

2.8反應(yīng)體系

反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。

反應(yīng)條件確定：申請(qǐng)人應(yīng)考慮反應(yīng)時(shí)間、判讀時(shí)間、反應(yīng)溫度、洗滌液體積和洗滌次數(shù)（如涉及）等條件對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述條件的最佳組合。

反應(yīng)體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗(yàn)確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測(cè)，注冊(cè)申請(qǐng)人還應(yīng)對(duì)樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。

3.穩(wěn)定性研究

主要包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（有效期）、開(kāi)瓶（開(kāi)封）穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性（如涉及）、機(jī)載穩(wěn)定性（如涉及）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等研究。申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實(shí)施方案、接受標(biāo)準(zhǔn)、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽(yáng)性判斷值研究

提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/陽(yáng)性結(jié)果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off）研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群及樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽(yáng)性判斷值的樣本選擇應(yīng)考慮不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響，納入陰性、陽(yáng)性及臨界值附近的樣本。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適當(dāng)?shù)姆椒ǎ缡茉囌吖ぷ魈卣髑€（ROC）的分析方式，來(lái)確定合理的陽(yáng)性判斷值。若試驗(yàn)結(jié)果存在灰區(qū)，則應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

此類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料一般包括抗原、抗體、對(duì)照品/質(zhì)控品和企業(yè)參考品等。如主要原材料為企業(yè)自制，應(yīng)提供其詳細(xì)的制備、鑒定和質(zhì)量控制過(guò)程，其制備工藝必須相對(duì)穩(wěn)定；如主要原材料源于外購(gòu)，應(yīng)提供資料包括：選擇該原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料、選定的供應(yīng)商名稱(chēng)，供應(yīng)商提供的原材料檢驗(yàn)報(bào)告（質(zhì)量證書(shū)），以及該原材料到貨后的入廠檢驗(yàn)報(bào)告，供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)各主要原材料均明確質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.1抗原

應(yīng)注重抗原表位的選擇，詳述選擇該抗原的依據(jù)及過(guò)程。詳細(xì)描述抗原的名稱(chēng)，生物學(xué)來(lái)源、供應(yīng)商、天然/重組表達(dá)信息，提交抗原制備、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.2抗體

抗體的選擇依據(jù)及過(guò)程，提交抗體名稱(chēng)、生物學(xué)來(lái)源、免疫原、克隆號(hào)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（外觀、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）等詳細(xì)試驗(yàn)資料。

5.1.3質(zhì)控品

質(zhì)控品應(yīng)至少包含陰性和陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平。陽(yáng)性質(zhì)控品可選擇經(jīng)合理稀釋的臨床陽(yáng)性樣本/抗體等；陰性質(zhì)控品建議選擇臨床陰性樣本或陰性基質(zhì)。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和陰、陽(yáng)性確認(rèn)、溯源等相關(guān)研究資料。企業(yè)應(yīng)對(duì)質(zhì)控品的檢測(cè)結(jié)果做出明確的范圍要求（試驗(yàn)有效性的判斷）。

5.1.4其他主要原材料

除上述主要原材料外，產(chǎn)品中包含的其他主要原輔料，如標(biāo)記物（如辣根過(guò)氧化物酶等）、發(fā)光底物（如吖啶酯等）、微孔板、磁微粒等，均應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證，并提交相關(guān)資料。明確主要原輔料的供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

5.1.5企業(yè)參考品

企業(yè)參考品是保證產(chǎn)品性能穩(wěn)定的重要構(gòu)成之一。應(yīng)提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認(rèn)方法或試劑等相關(guān)驗(yàn)證資料。企業(yè)參考品的設(shè)置應(yīng)至少包括：陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復(fù)性參考品。

其中陽(yáng)性參考品重在評(píng)估產(chǎn)品的包容性，應(yīng)選擇不同來(lái)源的臨床樣本，并設(shè)置不同滴度水平。陰性參考品應(yīng)可評(píng)價(jià)產(chǎn)品的特異性，應(yīng)包含可能的干擾和交叉樣本。檢出限參考品可設(shè)置臨床陽(yáng)性樣本的系列稀釋樣本，其中應(yīng)包含最低檢出限水平，并包含常見(jiàn)型別。重復(fù)性參考品可設(shè)置至少兩個(gè)水平的臨床陽(yáng)性樣本，包括弱陽(yáng)性樣本。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應(yīng)原理介紹。

5.2.2主要生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

5.2.3包被/標(biāo)記工藝研究，申請(qǐng)人應(yīng)考慮如包被/標(biāo)記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗(yàn)確定上述指標(biāo)的最佳組合。

5.2.4顯色系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

5.2.5詳細(xì)描述為消除干擾影響、降低假陽(yáng)性率等采取的特殊工藝處理（如表面活性劑的選擇）。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，如相關(guān)法規(guī)文件有更新，臨床試驗(yàn)應(yīng)符合更新后的要求。

1.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)

選擇不少于3家（含3家）備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)充分考慮試驗(yàn)體外診斷試劑的特點(diǎn)，并綜合考慮流行病學(xué)等情況。

2.受試者選擇和樣本類(lèi)型

2.1受試者選擇

臨床試驗(yàn)方案應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)體外診斷試劑的預(yù)期用途等確定臨床試驗(yàn)受試者的入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，并在臨床試驗(yàn)過(guò)程中嚴(yán)格遵循。

臨床試驗(yàn)的入組人群應(yīng)為產(chǎn)品的預(yù)期適用人群，包括各種可能接受HTLV感染檢查的人群，如：具有HTLV感染疑似癥狀/體征的人群、重點(diǎn)流行區(qū)域人群（應(yīng)在數(shù)據(jù)匯總表中明確受試者所在地區(qū)）或具有感染家族史人群（應(yīng)在數(shù)據(jù)匯總表中明確家族史相關(guān)信息）。陽(yáng)性病例應(yīng)包括無(wú)癥狀感染期及發(fā)病期病例，發(fā)病期病例包括人類(lèi)（成人）T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATLL）、HTLV-1相關(guān)性脊髓病/熱帶痙攣性癱瘓（HAM/TSP）等相關(guān)疾病病例。

入組人群應(yīng)包含不同年齡段和不同性別人群，應(yīng)盡量覆蓋各類(lèi)適用人群。臨床試驗(yàn)中還應(yīng)納入其他可能會(huì)造成交叉反應(yīng)的病原體感染的樣本（如：乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人類(lèi)免疫缺陷病毒），以及需與HTLV-1感染進(jìn)行鑒別診斷的其他疾病患者的樣本（如：外周T細(xì)胞淋巴瘤和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等）。

對(duì)于我國(guó)境內(nèi)罕見(jiàn)的HTLV-2型，也應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)驗(yàn)證，優(yōu)先入組HTLV感染者，考慮到此類(lèi)樣本的不易獲得性，也可來(lái)源于血清盤(pán)等經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的臨床樣本。

臨床試驗(yàn)中還應(yīng)注意納入一定數(shù)量的低滴度/弱陽(yáng)性樣本。

2.2 樣本類(lèi)型

適用的樣本類(lèi)型一般包括血清和血漿。如試驗(yàn)體外診斷試劑所適用的樣本類(lèi)型同時(shí)包含血清和血漿，且臨床前研究證實(shí)二者的檢測(cè)性能無(wú)差異，則臨床試驗(yàn)中可將兩種樣本類(lèi)型的結(jié)果進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)。臨床試驗(yàn)中亦可進(jìn)行兩種樣本類(lèi)型的同源比對(duì)。

臨床樣本的采集、處理和保存等應(yīng)分別滿(mǎn)足臨床試驗(yàn)中所涉及各產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的相關(guān)要求。

3.臨床試驗(yàn)方法

臨床試驗(yàn)可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（對(duì)比試劑）進(jìn)行比較研究，確認(rèn)產(chǎn)品的臨床性能。對(duì)比試劑在預(yù)期用途、適用人群、樣本類(lèi)型和檢測(cè)性能等方面應(yīng)與試驗(yàn)體外診斷試劑具有較好的可比性。臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)針對(duì)對(duì)比試劑的選擇及依據(jù)進(jìn)行詳細(xì)描述。

4.臨床試驗(yàn)樣本量

臨床試驗(yàn)的樣本量應(yīng)滿(mǎn)足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。建議對(duì)比試劑檢測(cè)為陽(yáng)性的樣本不少于200例，其中發(fā)病期病例應(yīng)有一定的例數(shù)，HTLV-2型陽(yáng)性樣本不少于10例。建議對(duì)比試劑檢測(cè)為陰性的樣本不低于500例。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一般選擇2×2表的形式總結(jié)兩種試劑的檢測(cè)結(jié)果，并計(jì)算陽(yáng)性符合率、陰性符合率和總符合率等指標(biāo)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間。

陽(yáng)性符合率置信區(qū)間下限一般不低于90%，陰性符合率置信區(qū)間下限一般不低于95%。

臨床試驗(yàn)中不一致結(jié)果均應(yīng)結(jié)合患者的流行病學(xué)背景、臨床癥狀和患者的免疫狀態(tài)以及其他檢驗(yàn)結(jié)果等信息對(duì)差異原因進(jìn)行充分分析。

6.倫理學(xué)要求

臨床試驗(yàn)應(yīng)符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則。研究者應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)用樣本的獲得和試驗(yàn)結(jié)果對(duì)受試者的風(fēng)險(xiǎn)，提請(qǐng)倫理委員會(huì)審查，并獲得倫理委員會(huì)的同意。注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提交倫理委員會(huì)的審查意見(jiàn)。

7.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)執(zhí)行同一臨床試驗(yàn)方案，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申請(qǐng)人的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床試驗(yàn)都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。

8.臨床試驗(yàn)報(bào)告撰寫(xiě)

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫(xiě)參考《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》及關(guān)于實(shí)施《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》有關(guān)事項(xiàng)的通告附件《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告范本》的相關(guān)要求。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》的要求。試驗(yàn)體外診斷試劑的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)在符合前述指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意：

1．【預(yù)期用途】

產(chǎn)品預(yù)期用途的描述應(yīng)符合相關(guān)疾病現(xiàn)行的疾病防治指南。建議產(chǎn)品預(yù)期用途包括如下內(nèi)容：

本產(chǎn)品用于體外定性檢測(cè)人××（如血清、血漿）樣本中的人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒1型和2型抗體。

本產(chǎn)品用于人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒感染的輔助診斷，不用于血源篩查。本試劑盒檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，建議結(jié)合患者臨床表現(xiàn)和其他實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果對(duì)病情進(jìn)行綜合分析。

臨床背景描述：簡(jiǎn)單介紹病原體的生物學(xué)特征、流行病學(xué)特征、潛伏期、易感人群和感染后的臨床表現(xiàn)及相關(guān)疾病等。簡(jiǎn)要介紹現(xiàn)有的HTLV臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。

2.【樣本要求】

2.1樣本采集：明確采集時(shí)間、采集順序和采集量等，是否受臨床癥狀和用藥情況等因素的影響。說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型，對(duì)于血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。

2.2樣本處理及保存：樣本處理方法和保存條件（如冷藏、冷凍等）及不同保存條件下的保存時(shí)限和運(yùn)輸條件等。冷藏或冷凍樣本檢測(cè)前是否需要恢復(fù)室溫，冷凍樣本的凍融次數(shù)限制等。如需專(zhuān)用采樣工具應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

3.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：

3.1實(shí)驗(yàn)環(huán)境：實(shí)驗(yàn)室的溫度、濕度要求，檢測(cè)試劑及樣本的復(fù)溫要求等。

3.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。

3.3高濃度樣本稀釋的方法。

3.4試驗(yàn)條件：操作步驟、溫度、時(shí)間和儀器波長(zhǎng)等。

3.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結(jié)果的要求（試驗(yàn)有效性的判斷），質(zhì)控結(jié)果不符合要求的處理方式。

3.6特別說(shuō)明檢驗(yàn)操作過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

4.【陽(yáng)性判斷值】

說(shuō)明陽(yáng)性判斷值，并簡(jiǎn)要說(shuō)明陽(yáng)性判斷值確定的試驗(yàn)方法。如陽(yáng)性判斷值需進(jìn)行計(jì)算確定，詳細(xì)描述具體計(jì)算方法。

5.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

結(jié)合質(zhì)控品以及樣本的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)所有可能出現(xiàn)的結(jié)果組合及相應(yīng)的解釋進(jìn)行詳述。

對(duì)于檢測(cè)試劑應(yīng)明確試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，報(bào)告為“HTLV抗體陰性”。試驗(yàn)有反應(yīng)，是否需要進(jìn)行復(fù)測(cè)，復(fù)測(cè)不同結(jié)果的解釋和處理均應(yīng)說(shuō)明。檢驗(yàn)結(jié)果的解釋?xiě)?yīng)以陽(yáng)性判斷值的研究結(jié)論為依據(jù)。如有灰區(qū)判定，詳細(xì)說(shuō)明灰區(qū)樣本的處理方法。

6.【檢驗(yàn)方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測(cè)方法及適用范圍等信息，對(duì)可能出現(xiàn)的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明，建議包括以下內(nèi)容：

6.1 本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果不得作為臨床診治的唯一依據(jù)，對(duì)患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史和其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

6.2不合理的樣本采集、轉(zhuǎn)運(yùn)和處理及不當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)操作和實(shí)驗(yàn)環(huán)境均有可能導(dǎo)致假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。

6.3感染初期，抗體可能未產(chǎn)生或者產(chǎn)生水平低于產(chǎn)品最低檢出限，而產(chǎn)生陰性結(jié)果。

6.4免疫功能受損人群，其血清學(xué)抗體檢測(cè)的參考價(jià)值有限，可能會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。

6.5在近幾個(gè)月內(nèi)接受過(guò)輸血或其他血液制品治療的人群，對(duì)其陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果的分析應(yīng)慎重。

7.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

根據(jù)產(chǎn)品性能評(píng)估資料，詳述以下性能指標(biāo)：企業(yè)參考品符合率、最低檢出限、精密度、分析特異性（交叉反應(yīng)和干擾試驗(yàn)）、鉤狀（HOOK）效應(yīng)、臨床評(píng)價(jià)資料的總結(jié)。介紹所用樣本背景信息、數(shù)量和濃度，評(píng)價(jià)方法及檢測(cè)結(jié)果。

8.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

8.1有關(guān)試劑盒內(nèi)人源組分（如有）生物安全性的警告。如：試劑盒內(nèi)對(duì)照品（質(zhì)控品）或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已經(jīng)通過(guò)了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、丙型肝炎病毒抗體（HCV-Ab）等項(xiàng)目的檢測(cè)，結(jié)果為陰性，但截至目前，沒(méi)有任何一項(xiàng)檢測(cè)可以確保絕對(duì)安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對(duì)待。

8.2血清和血漿的運(yùn)送應(yīng)符合生物安全要求，參照《可感染人類(lèi)的高致病性病原微生物菌（毒）種或樣本運(yùn)輸管理規(guī)定》。

三、參考文獻(xiàn)

[1]國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法: 國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48號(hào)[Z].

[2]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第122號(hào)[Z].

[3]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2024年第1號(hào)[Z]

[4]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2022年第8號(hào)[Z].

[5]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑分類(lèi)規(guī)則.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第129號(hào)[Z].

[6]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)2022年第28號(hào)[Z].

[7]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局2021年第72號(hào)[Z].

[8]姬慧敏,王露楠.中國(guó)輸血行業(yè)發(fā)展報(bào)告（2022）[M].北京:社會(huì)科學(xué)文獻(xiàn)出版社,2022.242-250.

附件

背景信息

人類(lèi)嗜T淋巴細(xì)胞病毒(HTLV)是首個(gè)發(fā)現(xiàn)與癌癥相關(guān)的RNA逆轉(zhuǎn)錄病毒。至今，共有四種HTLV亞型被分離出來(lái)，即HTLV-1~4。目前，在全球范圍內(nèi)分布和流行最廣的是HTLV-1型和HTLV-2型，它們的基因同源性極高，達(dá)到了70%以上，抗原性也高度重疊，90%的HTLV-2型感染可用HTLV-1型抗原檢測(cè)出來(lái)。HTLV-1型包括不同的亞型A~F，在全世界范圍內(nèi)的流行具有區(qū)域性，發(fā)病率最高的地理區(qū)域是日本、非洲、加勒比島嶼和南美洲。HTLV-2型包括不同的亞型A~D，其中A和B為兩個(gè)主要亞型，HTLV-2型在美國(guó)印第安人、非洲俾格米人和靜脈注射吸毒者中的流行率較高。我國(guó)在全世界范圍內(nèi)屬于HTLV低流行區(qū)，其中福建省的HTLV流行率顯著高于我國(guó)其他地區(qū)，在福建以外的其他區(qū)域，HTLV的流行呈現(xiàn)地區(qū)性聚集現(xiàn)象。我國(guó)境內(nèi)流行的HTLV主要為HTLV-1型，HTLV-2型較為罕見(jiàn)。

HTLV在體內(nèi)主要感染CD4+T淋巴細(xì)胞，其主要的傳播途徑為母嬰傳播、經(jīng)血液傳播和性傳播等。HTLV感染人體后能在體內(nèi)長(zhǎng)期潛伏，大多數(shù)HTLV-1型感染者為終身無(wú)癥狀攜帶者，不到5%的HTLV-1型感染者發(fā)展為人類(lèi)（成人）T淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma, ATLL)，還有很低比例的人發(fā)展為HTLV-1相關(guān)性脊髓病和/或熱帶痙攣性癱瘓(HTLV-1 associaled myelopathy/ tropical spastic paraparesis, HAM/TSP)。除此之外，葡萄膜炎、結(jié)膜炎、關(guān)節(jié)炎等多種疾病都被報(bào)道與HTLV-1型有相關(guān)性，但發(fā)病率較低。

HTLV-1和HTLV-2抗體在感染后4-8周內(nèi)產(chǎn)生，血清特異性抗體檢測(cè)是目前HTLV感染輔助診斷的主要方法，酶聯(lián)免疫法或化學(xué)發(fā)光法抗體檢測(cè)試劑在臨床中廣泛應(yīng)用，常用于出現(xiàn)HTLV感染疑似癥狀/體征、有可疑或確診的HTLV病毒感染暴露史等情況時(shí)的檢測(cè)。蛋白印跡試驗(yàn)(WB)、條帶免疫印跡(LIA)、間接免疫熒光試驗(yàn)(IFA)、放射免疫沉淀試驗(yàn)(RIPA)和PCR法等是檢測(cè)HTLV主要的確認(rèn)實(shí)驗(yàn)，其中WB的應(yīng)用范圍最廣。HTLV感染的診斷應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。