國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中susar分析與處理技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2024年第42號(hào)）

發(fā)布日期：20241010

為加強(qiáng)臨床試驗(yàn)可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）信息的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提升SUSAR信息的發(fā)現(xiàn)、識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)處理，藥審中心組織制定了《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中SUSAR分析與處理技術(shù)指導(dǎo)原則》（見附件）。根據(jù)《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號(hào)）要求，經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中SUSAR分析與處理技術(shù)指導(dǎo)原則.pdf

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中SUSAR分析與處理技術(shù)指導(dǎo)原則.doc

國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心
2024年10月9日

附件

抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中SUSAR分析與處理技術(shù)指導(dǎo)原則

一、背景

藥物的安全性信號(hào)是藥物從一個(gè)或多個(gè)來(lái)源產(chǎn)生的、且有必要開展進(jìn)一步評(píng)估的安全性信息，提示試驗(yàn)藥物與某個(gè)或某類、不良或有利事件之間存在一種合理的相關(guān)性，或某已知關(guān)聯(lián)的新發(fā)現(xiàn)。藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)是指導(dǎo)藥物研發(fā)決策和風(fēng)險(xiǎn)管理的重要依據(jù)。臨床試驗(yàn)中發(fā)生的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR）是臨床試驗(yàn)過程中產(chǎn)生并用于識(shí)別試驗(yàn)藥物安全性信號(hào)和風(fēng)險(xiǎn)的重要數(shù)據(jù)來(lái)源之一。

抗腫瘤藥物是當(dāng)前全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，隨著新藥研發(fā)的進(jìn)展，腫瘤治療手段不斷增多、總體療效逐漸提高。在抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)過程中，申請(qǐng)人在進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)的考量時(shí)往往更關(guān)注藥物的有效性，而對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的接受度更高。但是，試驗(yàn)藥物的安全性也是藥物研發(fā)決策中的重要考量點(diǎn)，更是影響腫瘤患者最終生存獲益的重要因素。

腫瘤患者通常耐受性較差，抗腫瘤藥物的毒性往往較其他疾病治療藥物更高，而隨著腫瘤治療領(lǐng)域里聯(lián)合治療的增多，可能會(huì)進(jìn)一步加劇抗腫瘤藥物的毒性。此外，抗腫瘤治療領(lǐng)域新興靶點(diǎn)、療法不斷出現(xiàn)，但這些新興抗腫瘤藥物已披露的安全性信息卻相對(duì)有限。上述這些原因?qū)е驴鼓[瘤藥物臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生和收集到的 SUSAR 報(bào)告相較于其他治療領(lǐng)域更多。另一方面，抗腫瘤藥物臨床研發(fā)進(jìn)程的推進(jìn)速度往往較快，因此需要申請(qǐng)人對(duì)收集到的 SUSAR 報(bào)告進(jìn)行更快速、準(zhǔn)確的總結(jié)分析，結(jié)合總體的安全性數(shù)據(jù)，及時(shí)地識(shí)別安全性信號(hào)，進(jìn)而確認(rèn)試驗(yàn)藥物安全風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)試驗(yàn)藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效地管控，如及時(shí)修訂風(fēng)險(xiǎn)管理措施，最大程度保障受試者的安全，或及時(shí)地調(diào)整研發(fā)策略（包括制定研發(fā)決策）。此外，通過臨床試驗(yàn)積累識(shí)別和處理不良反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)，也有助于藥物上市申請(qǐng)時(shí)藥物說(shuō)明書中相關(guān)內(nèi)容的撰寫，以及上市后的用藥安全。

本指導(dǎo)原則旨在對(duì)抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)行試驗(yàn)藥物安全性分析監(jiān)測(cè)過程中，如何對(duì) SUSAR 進(jìn)行科學(xué)分析，以協(xié)助發(fā)現(xiàn)、識(shí)別藥物安全性信號(hào)，從而助力后續(xù)開展試驗(yàn)藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，為后續(xù)臨床研發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)管理提供思路和建議。本指導(dǎo)原則不影響申請(qǐng)人對(duì)發(fā)現(xiàn)的其他安全性信號(hào)，如特別關(guān)注不良事件（Adverse Event of Special Interest，AESI）、已知藥物不良反應(yīng)（Adverse Drug Reaction，ADR）發(fā)生率的升高以及研究人群背景事件發(fā)生率的升高等進(jìn)行的分析。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)知。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗(yàn)的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)和實(shí)施研究時(shí)，請(qǐng)同時(shí)參考藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice，

GCP）、人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國(guó)內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。

二、完善研究者手冊(cè)

研究者手冊(cè)（Investigator’s Brochure，IB）是由申請(qǐng)人所撰寫的，其中安全性參考信息（Reference Safety Information， RSI）是用于判斷嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）的預(yù)期性，從而進(jìn)一步判斷是否為 SUSAR 的重要參考資料。

RSI 是 IB 的重要組成部分，通常是 IB 中預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的列表。IB 中 RSI 的全面性、科學(xué)性是臨床試驗(yàn)過程中能否準(zhǔn)確判斷并上報(bào) SUSAR 的基礎(chǔ)。當(dāng) IB 中的 RSI 制定范圍和醫(yī)學(xué)定義過于狹義，可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)過程中 SUSAR的過度產(chǎn)生，從而干擾對(duì)真正有意義的、提示風(fēng)險(xiǎn)的 SUSAR的監(jiān)測(cè)、識(shí)別和分析；另一方面，如果 RSI 中的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)范圍過大，則又可能導(dǎo)致 SUSAR 的報(bào)告減少，致使遺漏重要的SUSAR，從而影響臨床試驗(yàn)期間相關(guān)安全性信號(hào)的發(fā)現(xiàn)和安全風(fēng)險(xiǎn)的暴露。

申請(qǐng)人應(yīng)基于當(dāng)前對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)、同類藥物安全性信息、臨床試驗(yàn)中合并用藥情況、疾病、并發(fā)癥等信息全面地、科學(xué)地、合理地制定藥物的 RSI，并隨著獲知藥物安全性特征信息的增多、認(rèn)識(shí)的深入，及時(shí)、科學(xué)合理地完善研究者手冊(cè)中 RSI 內(nèi)容。隨著對(duì) RSI 的補(bǔ)充完善，一些“非預(yù)期”的嚴(yán)重不良反應(yīng)（Serious Adverse Drug  Reaction，SADR）可能變?yōu)椤邦A(yù)期”，從而當(dāng)再發(fā)生該類可疑嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，不會(huì)再將“預(yù)期”的 SADR 按照 SUSAR 上報(bào)，從而使臨床研發(fā)中對(duì)于安全性的關(guān)注點(diǎn)更為聚焦。需注意的是，一般情況下，申請(qǐng)人不應(yīng)預(yù)期試驗(yàn)藥物會(huì)出現(xiàn)致死和/或危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，即使之前臨床試驗(yàn)中發(fā)生過致死和/或危及生命的 SADR，這些 SADR 通常仍被認(rèn)為是“非預(yù)期”的，而需要作為  SUSAR  上報(bào)。對(duì)于尚未上市的試驗(yàn)藥物，RSI 中不應(yīng)包含致死的嚴(yán)重不良反應(yīng)。對(duì)于已上市藥物，如其說(shuō)明書中載明致死的 SADR，則該 SADR 可作為預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)；如果  RSI  中包含致死和/或危及生命的預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)在列表中單獨(dú)列出此類嚴(yán)重不良反應(yīng)的數(shù)量和發(fā)生頻率。

在抗腫瘤藥物領(lǐng)域的試驗(yàn)藥物具有創(chuàng)新性較高的特點(diǎn)，一些創(chuàng)新性高的品種，如全球首創(chuàng)（First in class）類藥物，試驗(yàn)藥物在首次進(jìn)行人體試驗(yàn)時(shí)，在缺乏人體臨床試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)的同時(shí)，也往往缺少可參考的同靶點(diǎn)/同機(jī)制產(chǎn)品的安全性信息，因此更需要申請(qǐng)人開展充分的非臨床研究；在臨床研發(fā)的過程中，當(dāng)發(fā)現(xiàn)安全性信號(hào)時(shí)，需要進(jìn)一步評(píng)估和明確與藥物的相關(guān)性，必要時(shí)可考慮開展有針對(duì)性的安全性機(jī)制研究，并將這些信息及時(shí)地補(bǔ)充進(jìn)入 IB，增加藥物研發(fā)相關(guān)人員對(duì)試驗(yàn)藥物的安全性特征的了解，最大程度的確保受試者的安全。

申請(qǐng)人應(yīng)參考《研究者手冊(cè)中安全性參考信息撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則》及時(shí)對(duì)研究者手冊(cè)進(jìn)行審查和修訂。

三、基于抗腫瘤藥物 SUSAR 的安全性信號(hào)識(shí)別和分析

藥物的臨床研發(fā)是一個(gè)循序漸進(jìn)的過程，對(duì)于藥物安全性的認(rèn)識(shí)也會(huì)經(jīng)歷從不足到充分。作為試驗(yàn)藥物安全性信號(hào)分析監(jiān)測(cè)的重要方法之一，對(duì)包括 SUSAR 在內(nèi)的安全性信息及時(shí)、科學(xué)、合理地分析，是早期幫助識(shí)別安全風(fēng)險(xiǎn)，助力藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，同時(shí)也是對(duì)藥物安全性特征認(rèn)識(shí)不斷完善的過程。

在識(shí)別安全性信號(hào)和風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，一些未被識(shí)別的“非預(yù)期”的 SADR，在對(duì)其相關(guān)性、嚴(yán)重性、可預(yù)防性、可治療性深入了解評(píng)估的基礎(chǔ)上，可能將其合理地更新為“預(yù)期”的 SADR，必要時(shí)申請(qǐng)人應(yīng)提出風(fēng)險(xiǎn)管理措施，有效地管理臨床試驗(yàn)期間的安全風(fēng)險(xiǎn)；在保護(hù)受試者安全的同時(shí)，必要時(shí)合理地修訂 RSI，從而使后續(xù)臨床試驗(yàn)中上報(bào)的 SUSAR 更加精準(zhǔn)。

申請(qǐng)人同時(shí)可參考《新藥臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性信息匯總分析和報(bào)告指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì) SUSAR 進(jìn)行分析評(píng)估。

1、SUSAR 報(bào)告的分析維度

為了更高效地基于 SUSAR 識(shí)別安全性信號(hào)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和識(shí)別嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)，建議在對(duì)抗腫瘤藥物的 SUSAR 進(jìn)

行分析時(shí)重點(diǎn)關(guān)注以下四個(gè)維度：

1.1 累積數(shù)量/發(fā)生率

個(gè)例 SUSAR 的發(fā)生有其偶然性，因此單個(gè) SUSAR 往往很難單獨(dú)形成安全性信號(hào)。因此，某個(gè)單一類別或某個(gè)單一特定醫(yī)學(xué)定義的 SUSAR 報(bào)告累積發(fā)生情況（累積數(shù)量/發(fā)生率）是用于評(píng)價(jià)其是否為安全性信號(hào)的重要依據(jù)之一。

在藥物臨床研發(fā)早期，因整體試驗(yàn)藥物的暴露量有限，某個(gè)單一類別或某個(gè)單一特定醫(yī)學(xué)定義的 SUSAR 的發(fā)生率可能隨著試驗(yàn)藥物暴露量的增加而發(fā)生較大波動(dòng)，此時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注 SUSAR 累積的絕對(duì)例數(shù)；通常單一種類或某個(gè)單一特定醫(yī)學(xué)事件定義的同個(gè)（相同首選術(shù)語(yǔ)）SUSAR 累積發(fā)生 2 例，尤其是達(dá)到 3 例或以上時(shí)，建議予以高度關(guān)注，并分析識(shí)別和確認(rèn)其是否為試驗(yàn)藥物的安全性信號(hào)，必要時(shí)應(yīng)對(duì)其進(jìn)行安全風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。隨著臨床研發(fā)的推進(jìn)，暴露量增加，此時(shí)除了關(guān)注 SUSAR 的絕對(duì)例數(shù)外，還需著重分析同個(gè)/同類 SUSAR 的發(fā)生率。

如果某個(gè) SUSAR 所涉及的不良事件是特別需要注意的

ADR（例如符合特定醫(yī)學(xué)事件定義）或者基于藥物的作用機(jī)制和/或前期研究數(shù)據(jù)（例如非臨床研究）考慮和藥物的使用存在比較強(qiáng)的相關(guān)性，即便只有 1 例，也應(yīng)予以高度關(guān)注。

1.2 嚴(yán)重性及轉(zhuǎn)歸

不良事件的嚴(yán)重性分為6類：導(dǎo)致死亡、危及生命、導(dǎo)致住院或現(xiàn)有住院時(shí)間延長(zhǎng)、導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失，或是先天性異常或出生缺陷以及其他重要醫(yī)學(xué)事件。重要醫(yī)學(xué)事件可能不會(huì)立即危及生命、導(dǎo)致死亡或住院，但可能危及患者或需要采取醫(yī)療措施來(lái)預(yù)防上述任一情況的發(fā)生，也通常被視為是嚴(yán)重的。不良事件的轉(zhuǎn)歸包括痊愈、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)、痊愈伴有后遺癥、致死和未知。

SUSAR 的嚴(yán)重性和轉(zhuǎn)歸事關(guān)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸、生活質(zhì)量、及總體生存期的獲益，是影響獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的重要因素。為了更高效、快速地識(shí)別重要的安全性信號(hào)，當(dāng)評(píng)估 SUSAR 報(bào)告時(shí)，建議優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注導(dǎo)致死亡和危及生命的SUSAR，并及時(shí)進(jìn)行全面分析，評(píng)估是否構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)控制措施是否足夠，以及判斷所暴露的風(fēng)險(xiǎn)是否影響試驗(yàn)藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)；同時(shí)注意對(duì)SUSAR的轉(zhuǎn)歸隨訪，隨訪時(shí)應(yīng)優(yōu)先重點(diǎn)關(guān)注加重、未好轉(zhuǎn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

此外還需關(guān)注導(dǎo)致停藥的SUSAR報(bào)告， 因?yàn)檫@些SUSAR 可能影響藥物的有效性。

1.3 特殊性

抗腫瘤藥物普遍存在不良反應(yīng)，其中一些在抗腫瘤藥物中較為常見，例如惡心、嘔吐、腹瀉、呼吸道感染等，通常而言，這類不良反應(yīng)在抗腫瘤藥物中較為常見，臨床實(shí)踐中有較為成熟的治療、處理措施，且這類不良反應(yīng)通常不影響抗腫瘤藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。這些不良反應(yīng)可能在臨床研發(fā)初期因暴露量較少、或?qū)λ幬锇踩蕴卣髡J(rèn)知不足，未被視為預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)期間作為 SUSAR上報(bào)。在經(jīng)申辦者充分和全面評(píng)估，有合理證據(jù)證實(shí)其與試驗(yàn)藥物存在因果關(guān)系后，可考慮適時(shí)將這類嚴(yán)重不良反應(yīng)列入 RSI。需注意的是，如此類不良反應(yīng)達(dá)到危及生命及導(dǎo)致死亡時(shí)，或?qū)е聡?yán)重后果（例如導(dǎo)致殘疾），或者可能影響藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)則需予以特別關(guān)注，及時(shí)進(jìn)行分析，如確認(rèn)為安全性信號(hào)，應(yīng)開展試驗(yàn)藥物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)分析結(jié)果以進(jìn)一步指導(dǎo)藥物研發(fā)決策和/或風(fēng)險(xiǎn)控制措施的制定。

還有一部分不良反應(yīng)/不良事件，在抗腫瘤藥物中相對(duì)少見（不良反應(yīng)/不良事件本身少見，或在特定腫瘤治療領(lǐng)域少見，或在特定靶點(diǎn)/機(jī)制的產(chǎn)品中少見）。因這一類不良反應(yīng)/不良事件相對(duì)少見，臨床中的處理經(jīng)驗(yàn)可能有限，臨床試驗(yàn)中對(duì)其有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制措施也可能有限，同時(shí)對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究可能相對(duì)不足，導(dǎo)致不良事件歸因更有難度或歸因不準(zhǔn)確。

當(dāng)某個(gè)試驗(yàn)藥物發(fā)生某個(gè)相對(duì)少見的 SUSAR 時(shí)，應(yīng)深入分析判斷，一方面可能需要考慮在必要時(shí)開展機(jī)制相關(guān)的研究，如補(bǔ)充相關(guān)非臨床研究；另一方面需進(jìn)一步確定其是否可能是藥物此前未知的安全風(fēng)險(xiǎn), 如經(jīng)評(píng)估確定為已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)或重要潛在風(fēng)險(xiǎn)，可能需要在臨床試驗(yàn)期間和藥物上市后對(duì)其采取有針對(duì)性的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

1.4 、與藥物相關(guān)性的合理分析

SUSAR 是非預(yù)期的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)，將某個(gè)非預(yù)期的嚴(yán)重不良事件判定為 SUSAR 的前提是判斷與藥物相關(guān)性。根據(jù) ICH E2A 的要求，臨床研究中發(fā)生的致死或危及生命的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，申請(qǐng)人在首次獲知后不能晚于 7 天報(bào)告藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)；死亡和危及生命之外的其他的、非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)在首次獲知后不晚于 15 天報(bào)告藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)。

對(duì)于臨床試驗(yàn)中不良事件的相關(guān)性分析，原則上應(yīng)參考《藥物臨床試驗(yàn)不良事件相關(guān)性評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》。然而     在較短的上報(bào)時(shí)限要求下，可能缺乏充分的不良事件發(fā)生原因/機(jī)制分析；在首次上報(bào)時(shí)，缺乏后續(xù)隨訪信息，這些因素可能導(dǎo)致在對(duì)  SUSAR 個(gè)例與藥物相關(guān)性進(jìn)行分析時(shí)，依據(jù)相對(duì)薄弱，例如僅僅考慮到存在時(shí)間上的關(guān)聯(lián)性，就判斷為有關(guān)；可考慮進(jìn)行相似性事件分析（Analysis Of Similar Events， AOSE），以協(xié)助對(duì)不良事件的歸因，并及時(shí)跟蹤 SUSAR 轉(zhuǎn)歸隨訪情況、必要時(shí)開展機(jī)制分析研究，還可以綜合考慮藥物機(jī)制（包括同類產(chǎn)品的安全性特征）、靶點(diǎn)、腫瘤本身疾病特征、非臨床安全性數(shù)據(jù)等方面綜合分析判斷與藥物的相關(guān)性，必要時(shí)對(duì)相關(guān)性進(jìn)行修正。

2、安全性信號(hào)的識(shí)別、分析與處理

基于 SUSAR 識(shí)別安全性信號(hào)的目的在于開展有效的風(fēng)險(xiǎn)控制并對(duì)試驗(yàn)藥物開展動(dòng)態(tài)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。累積發(fā)生情況（累積數(shù)量/發(fā)生率）情況是識(shí)別 SUSAR 是否可能形成安全性信號(hào)的依據(jù)之一。當(dāng)認(rèn)為收集到的某一類 SUSAR 及 SAE 累積發(fā)生情況可能提示形成安全性信號(hào)時(shí)，則需進(jìn)一步 綜合考慮評(píng)估該類事件的嚴(yán)重性、轉(zhuǎn)歸情況以及其他特殊性，評(píng)估是否為藥物安全風(fēng)險(xiǎn)，并指導(dǎo)后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)管理措施的制定。

2.1 進(jìn)行適時(shí)的匯總分析

SAE 術(shù)語(yǔ)可能影響 SUSAR 的判斷與上報(bào)，因此在進(jìn)行安全性信號(hào)分析時(shí)，建議必要時(shí)將臨床試驗(yàn)中所觀察到的具有相同醫(yī)學(xué)概念的類似不良事件/不良反應(yīng)同步予以分析，可考慮使用高層級(jí)的監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）醫(yī)學(xué)編碼、標(biāo)準(zhǔn)  MedDRA  分析查詢（SMQ）或者申請(qǐng)人自定義的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)概念集。例如，靜脈輸注的治療用生物制品在 IB 中已列舉“輸液反應(yīng)”為預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，但未列舉“過敏性休克”，當(dāng)在臨床試驗(yàn)中發(fā)生多例過敏性休克  SUSAR，則建議同時(shí)將以“輸液反應(yīng)”、“速發(fā)過敏反應(yīng)”等醫(yī)學(xué)相關(guān)的術(shù)語(yǔ)上報(bào)的不良事件/不良反應(yīng)予以總結(jié)分析，以協(xié)助后續(xù)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和管理，例如試驗(yàn)藥物的輸液反應(yīng)是否高于同類產(chǎn)品，針對(duì)試驗(yàn)藥物的輸液反應(yīng)特征（如高發(fā)時(shí)間、發(fā)生時(shí)的輸液速度、接受試驗(yàn)治療人群的高危因素等）進(jìn)行針對(duì)性風(fēng)險(xiǎn)控制（如在輸液反應(yīng)集中發(fā)生的治療周期予以預(yù)防治療，或減緩輸液速度等）。此外需要結(jié)合同類藥物相關(guān)安全性數(shù)據(jù)，文獻(xiàn)報(bào)告等其他數(shù)據(jù)來(lái)源，進(jìn)一步全面分析，必要時(shí)進(jìn)行多部門共同審核評(píng)估，甚至公司藥物安全委員會(huì)商議，確定產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。

申辦方可參考《藥物臨床試驗(yàn)期間安全性信息匯總分析 和報(bào)告指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)臨床試驗(yàn)期間的安全性信息如 SUSAR、SAE、AESI 及其他潛在的嚴(yán)重安全風(fēng)險(xiǎn)信息等進(jìn)行 匯總分析，結(jié)合各臨床試驗(yàn)中的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)結(jié)果，對(duì)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)階段的安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并開展有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

2.2 基于安全性信號(hào)或風(fēng)險(xiǎn)完善風(fēng)險(xiǎn)控制措施

經(jīng)評(píng)估，當(dāng)安全性信號(hào)確認(rèn)為產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)及時(shí)考慮補(bǔ)充或調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)控制措施；基于發(fā)生時(shí)間規(guī)律，增加訪視或相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，修訂臨床試驗(yàn)方案、知情同意書、研究者手冊(cè)等文件，對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)予以提示告知等。修改臨床試驗(yàn)期間風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，也是為未來(lái)上市后臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃打下基礎(chǔ)，二者的延續(xù)是實(shí)現(xiàn)藥物全生命周期管理的保障。

2.3 進(jìn)行動(dòng)態(tài)的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

進(jìn)行獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)時(shí)，同時(shí)需與同類藥物、或與現(xiàn)有治療手段相比，結(jié)合適應(yīng)癥治療背景等信息綜合考慮，可參考《新藥獲益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則》。當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)可能高于試驗(yàn)藥物的潛在獲益，或者當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)控制措施的運(yùn)行未能有效地控制風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)可能需要調(diào)整研發(fā)策略（例如暫停臨床研發(fā)，先完善安全風(fēng)險(xiǎn)的原因分析與控制措施）或進(jìn)行研發(fā)決策調(diào)整（如終止臨床研發(fā)）。

SUSAR 的分析及安全性信號(hào)的識(shí)別是一個(gè)綜合評(píng)價(jià)的過程，隨著臨床研發(fā)的推進(jìn)、新的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的累積、對(duì)疾病/靶點(diǎn)機(jī)制等科學(xué)問題認(rèn)知的豐富，可能會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化。例如，最初分析認(rèn)為與藥物相關(guān)的不良事件，在經(jīng)過深入分 析后，可能發(fā)現(xiàn)與疾病更為相關(guān)，而與藥物機(jī)制無(wú)關(guān)；再如，最初一些不良反應(yīng)可能缺乏有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，而影響了藥物風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)，但隨著不良反應(yīng)發(fā)生原因的進(jìn)一步厘清，可能提出更有針對(duì)性、更有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，從而改變藥物的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

四、特別關(guān)注的問題

在對(duì)抗腫瘤藥物 SUSAR 的分析和安全性信號(hào)識(shí)別過程中，有以下問題建議申請(qǐng)人予以關(guān)注：

1、藥物高創(chuàng)新性所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)

在抗腫瘤治療領(lǐng)域，藥物創(chuàng)新性較強(qiáng)。創(chuàng)新性越高的產(chǎn)品，同類產(chǎn)品可參考的安全性信息越有限，未知風(fēng)險(xiǎn)也更高，因此當(dāng)出現(xiàn) SUSAR 時(shí)更需謹(jǐn)慎分析，及時(shí)識(shí)別安全性信號(hào)和風(fēng)險(xiǎn)。

在抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)過程中，申請(qǐng)人往往更關(guān)注有效性，特別是在早期有效性替代終點(diǎn)顯示試驗(yàn)藥物有效性突出的情況下，臨床研發(fā)進(jìn)程往往推進(jìn)更快，以期更有效的藥物及早上市滿足患者需求?？傮w生存期（overall survival，OS）是評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物臨床獲益的金標(biāo)準(zhǔn)，而 OS 的本質(zhì)是反映有效性與安全性的綜合性終點(diǎn)，因此在臨床研發(fā)快速推進(jìn)的同時(shí)，更有必要對(duì) SUSAR 及其形成的安全性信號(hào)進(jìn)行及時(shí)而充分的分析評(píng)估，特別是創(chuàng)新性高的產(chǎn)品，安全風(fēng)險(xiǎn)的未知性相對(duì)更高，及早地明確產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，從而及時(shí)地通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施減少不良反應(yīng)對(duì) OS 的潛在影響，有助于實(shí)現(xiàn)藥物的臨床獲益最大化。

2、聯(lián)合用藥中的 SUSAR 分析

由于腫瘤的復(fù)雜性，不同機(jī)制、不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)合治療是提高療效和克服耐藥的重要手段。在聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)中發(fā)生 SAE 時(shí)，往往是基于該 SAE 是否為各單藥預(yù)期的 SADR 來(lái)判定是否為 SUSAR。

在聯(lián)合治療中，單藥的不良反應(yīng)可能疊加，也可能因?yàn)椴煌瑱C(jī)制藥物間的相互影響，而產(chǎn)生新的不良反應(yīng)。因此聯(lián)合用藥中可能產(chǎn)生在單藥中非預(yù)期的不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥在不良事件的歸因分析時(shí)，較單藥也更為復(fù)雜，干擾因素更多。例如，在多次接受聯(lián)合用藥（以 A 藥聯(lián)合 B 藥為例）后發(fā)生 SUSAR 時(shí)，可能根據(jù)時(shí)間相關(guān)性，將不良事件判定與 A 藥有關(guān)，而與 B 藥無(wú)關(guān)，但存在因受試者前期暴露 B 藥的累積效果，而導(dǎo)致在接受 A 治療時(shí)發(fā)生SUSAR，此時(shí) SUSAR 可能并不與其中某個(gè)單藥相關(guān)，而是與 A 藥聯(lián)合 B 藥的整體治療方案相關(guān)。

在聯(lián)合用藥中發(fā)生 SUSAR 時(shí)，一方面需要加強(qiáng)機(jī)制研究分析，盡可能深究與藥物/聯(lián)合治療方案的相關(guān)性，此外更需關(guān)注的是采取有效的安全風(fēng)險(xiǎn)控制措施。聯(lián)合用藥的安全性特征可能與單藥的安全性特征不完全相同，已有的針對(duì)單藥的風(fēng)險(xiǎn)控制措施可能不足以應(yīng)對(duì)聯(lián)合用藥過程中的安全風(fēng)險(xiǎn)。SUSAR 是發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥所特有的安全特征重要途徑之一，加強(qiáng)對(duì) SUSAR 及相關(guān)事件的積累分析，將有利于加強(qiáng)抗腫瘤藥物聯(lián)合用藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制，和動(dòng)態(tài)獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。

3、以 SUSAR 進(jìn)行安全性信號(hào)識(shí)別的局限性

臨床試驗(yàn)中的 SUSAR 是發(fā)現(xiàn)一些較嚴(yán)重的安全性信號(hào)來(lái)源之一，但在藥物研發(fā)的過程中，常常受到以下情況的影響，使得其對(duì)藥物臨床開發(fā)過程中安全性信號(hào)檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估存在不足，原因包括但不限于：①臨床試驗(yàn)期間 SUSAR 的判斷是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，隨著數(shù)據(jù)的積累和對(duì)事件與藥物相關(guān)性理解的逐步加深，非預(yù)期 SADR 可能變?yōu)轭A(yù)期的 SADR，因此僅以 SUSAR 來(lái)進(jìn)行分析可能不利于針對(duì)某一類事件的持續(xù)跟蹤分析。SUSAR 被視為安全性報(bào)告中的一部分, 應(yīng)基于更全面的安全性數(shù)據(jù)對(duì)于某一類事件進(jìn)行分析評(píng)估。②對(duì)于進(jìn)行中的雙盲試驗(yàn)，安全分析團(tuán)隊(duì)（如企業(yè)的藥物警戒部門）可能處于盲態(tài)，無(wú)法及時(shí)獲知不良事件是否發(fā)生在試驗(yàn)藥物組。③通常僅依賴 1-2 例的個(gè)例 SUSAR 很難判斷是否可能為安全性信號(hào)。

因此雖然 SUSAR 是識(shí)別安全性信號(hào)的重要依據(jù)之一，但是同時(shí)應(yīng)關(guān)注到 SUSAR 在識(shí)別安全性信號(hào)中的局限性，當(dāng)通過 SUSAR 識(shí)別出某個(gè)安全性信號(hào)時(shí)，更重要的是對(duì)該安全性信號(hào)進(jìn)行深入的分析，以確定是否形成潛在或已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)，以便更合理地指導(dǎo)臨床試驗(yàn)期間的風(fēng)險(xiǎn)管理。

五、關(guān)注與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通

申請(qǐng)人對(duì)臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)管理負(fù)有主要責(zé)任，是臨床試驗(yàn)期間 SUSAR 快速報(bào)告的責(zé)任主體。申請(qǐng)人在對(duì) SUSAR 和其他來(lái)源的安全性信息分析過程中，確認(rèn)了已識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)和重要潛在風(fēng)險(xiǎn)后，應(yīng)主動(dòng)更新研究者手冊(cè)，并適時(shí)更新 RSI 和/或修改臨床研究方案、知情同意書等，增加必要的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，針對(duì)可能影響試驗(yàn)藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)比的重大安全性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)將相關(guān)信息通過快速報(bào)告途徑（即“其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息”途徑）報(bào)告監(jiān)管機(jī)構(gòu)，或根據(jù)需求申請(qǐng)召開溝通交流會(huì)。

藥審中心在對(duì) SUSAR 及其所形成的安全性信號(hào)進(jìn)行分析后，如確認(rèn)存在安全風(fēng)險(xiǎn)，將依據(jù)《藥品審評(píng)中心藥物臨床試驗(yàn)期間安全信息評(píng)估與風(fēng)險(xiǎn)管理工作程序（試行）》，與申請(qǐng)人召開溝通交流會(huì)，或根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度，發(fā)送風(fēng)險(xiǎn)管理告知書、一般風(fēng)險(xiǎn)管理通知書、暫停臨床試驗(yàn)通知書、或終止臨床試驗(yàn)通知書。

參考文獻(xiàn)

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